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银屑病手册

免疫原性

免疫原性（Immunogenicity）指的是某些药物可能引起免疫反应，导致抗药抗体（anti-drug antibodies，简称 ADA）的产生。这些抗体可以中和药物，也可能引起不良反应。

这是一种仅见于生物制剂的现象，例如修美乐（Humira）、类克（Remicade）等许多药物。它不适用于 Otezla、甲氨蝶呤等合成药物。

是什么导致了免疫原性？

Section titled “是什么导致了免疫原性？”

本节有点技术性。除非您对科学感兴趣，否则不是必读内容。

生物制剂不是合成化学物质，而是由经过基因工程改造的仓鼠或大鼠细胞培养的蛋白质。它们的作用是选择性地结合某些在患有这些疾病的人群中过度表达（即含量过多）的免疫蛋白。

生物制剂药物是一种革命性的给药机制，它使得针对自身免疫性疾病的高度靶向、非常有效的药物得以开发。然而，存在一个问题：对于您的免疫系统而言，这些抗体看起来像外来病原体。结果，身体试图清除它们。

它通过产生自身的抗体来实现，这些抗体称为抗药抗体（ADA）。抗药抗体有两种类型：

  • 结合抗体（Binding antibodies）。它们只是“标记”药物，但不影响药物与身体相互作用的能力。然而，一旦被这样标记，免疫系统仍可能将其破坏。
  • 中和抗体（Neutralizing antibodies，NAb）。它们与药物的蛋白质结合，阻止它们与任何东西相互作用。结果，该蛋白质停止工作。

这种引起抗体的现象被称为免疫原性。

在大多数情况下，这些 ADA 不能完全使药物失效，您的系统可以容忍一定量的 ADA。然而，由于尚未完全理解的原因，在某些人中，ADA 缓慢占据主导地位，药物的效果会随时间缓慢减弱，直到患者完全复发。在这种情况下，我们可以说患者对该药物产生了免疫，至少是暂时的。一些研究表明 ADA 水平最终会恢复正常，但免疫本身会持续多久尚不清楚。

免疫原性还可能引起更严重的免疫反应，导致发烧、发冷、恶心、癫痫发作、肿胀和其他症状。对于有些人来说，这发生在治疗早期；对于另一些人来说，这是每次注射后都会经历的反应；但也可能在多年平稳治疗后突然发生。在某些情况下，反应可能是急性且危及生命的。

哪些生物制剂受到影响？

Section titled “哪些生物制剂受到影响？”

研究表明，一些生物制剂对免疫原性的易感性有所不同：

  • TNF 抑制剂，如修美乐（Humira）和类克（Remicade），似乎具有最高的免疫原性风险。
  • 恩利（Enbrel），同样是一种 TNF 抑制剂，具有独特的融合蛋白结构，似乎不受免疫原性影响。ADA 确实会靶向恩利，但它们无法使其失效。
  • Taltz、Skyrizi、Stelara、Ilumya/Ilumetri 和 Cimzia 的免疫原性发生率似乎较低。
  • 免疫原性似乎对 Bimzelx、Tremfya 或 Cosentyx 没有临床影响。

生物仿制药（“通用”生物制剂）的免疫原性通常似乎相同。一些临床试验报告称，某些生物仿制药的免疫原性较低。

这对我有什么影响？

Section titled “这对我有什么影响？”

免疫原性对您作为患者很重要，原因如下：

  • 生物制剂可能会突然停止工作，了解抗体有助于您识别正在发生的事情。 您的医生可以测试这是否是药物停止工作的原因，并利用此信息来决定换用哪种药物。
  • 错误使用药物会增加抗体产生的风险。 特别是，如果您暂时停止服用药物，产生部分或完全免疫的风险会显著增加。那些停药后又重新开始服用的人（例如，由于生病）通常会发现药物的效果不再那么好。

由于未知原因，有些人似乎比其他人更容易产生 ADA。如果是这样，某些生物制剂可能比其他生物制剂是更好的选择，您的医生可以帮助确定。

免疫原性检测

Section titled “免疫原性检测”

如果您认为您的药物效果不如以前，可以进行 ADA 检测。这是非常常见的做法，用于查看疗效丧失是否由 ADA 或其他原因引起。通常会进行两项测试：

  • 免疫原性测定（Immunogenicity assay），用于寻找抗药抗体的存在。
  • 药物血清测试（Drug serum test），用于测量血液中循环的药物含量。

如果第一项测试测得高抗体水平，而第二项测试测得低药物水平，则表明您的免疫系统正在清除药物。

请注意，ADA 测定的可靠性受到了一些质疑。研究发现，由于测定方法的差异以及准确测量的一般挑战，当前的方法存在很大的误差范围。

免疫原性可以预防吗？

Section titled “免疫原性可以预防吗？”

研究表明，添加免疫抑制剂，如**甲氨蝶呤（MTX）或柳氮磺吡啶，可能会降低 ADA 产生的风险**。原则上，这是因为这些药物会抑制免疫系统，从而可以减少对生物制剂的免疫反应。

我们有相对可靠的证据表明 MTX 可以降低 ADA 滴度，就我们能够测量而言。但许多研究显示出相互矛盾的结果，而且我们拥有高质量的随机试验非常少。我们确实有一些研究显示出非常积极且具有统计学意义的影响，但其中大多数监测患者的时间不超过一年，有些只是测量 ADA 滴度而不是药物存留期。为了显示矛盾，这项在法国对强直性脊柱炎（AS）患者进行的试验对患者进行了 4 年的随访，得出结论 MTX 对药物存留期有显著的积极影响，无论是实际效果还是 MTX 对药物消除的影响。他们估计停药风险降低了 50%。

这项 2021 年对 TNF 抑制剂进行的研究是迄今为止最大的研究，对 15,332 名患者进行了 11 年的研究，发现在联合使用 MTX 的情况下，TNF 抑制剂的保留率提高了约 50%。

另一方面，这项在荷兰进行的单盲随机试验最初报告了第一年的积极结果，MTX 组的 ADA 率低得多，但当他们对患者进行总共三年的随访时，两组患者的 ADA 水平最终相似，他们得出结论根本没有益处。这项研究应该持保留态度，因为他们失去了 53% 的患者；最后，他们在两组中总共只有 8 名患者。

就药物存留期或不良反应的减少而言，一些生物制剂似乎没有从添加 MTX 中受益。在目前的生物制剂中，这包括：

  • Taltz
  • Stelara
  • Simponi
  • Enbrel

来源：

非生物制剂药物

Section titled “非生物制剂药物”

免疫原性是生物制剂特有的现象，不影响任何非生物制剂药物。Otezla、Sotyktu 等药物是合成分子，它们不会引起抗体反应。

来源

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