研究和新进展
本页汇集了我们认为有助于更好地理解银屑病的各种论文。请记住，经过同行评审的科学只提供假说及其证据，而非无可辩驳的事实；一篇论文声称某事并不意味着它就是真的。
近年来的总体进展
Section titled “近年来的总体进展”炎症与肠道炎症
Section titled “炎症与肠道炎症”瑞典乌普萨拉大学的研究人员发表了一篇论文，该小规模研究（18 名患者，15 名健康对照者）针对银屑病患者的亚临床肠道炎症提出了新发现：
- 银屑病患者在小肠中表现出免疫细胞活动。
- 炎症仅在活检中可见，在胃镜检查中不可见。
- 只有部分患者出现了胃肠道症状。
- 一半的患者肠道通透性增加（“肠漏”）。
作者并未断言肠道炎症导致银屑病，但提出这种炎症有可能迁移到皮肤，但也可能因果方向相反。他们认为这种炎症增加了患**炎症性肠病（IBD）**的风险。
IL-17 抑制剂
Section titled “IL-17 抑制剂”IL-17 已被证明是治疗银屑病最有效的靶点通路，这表明我们比以往任何时候都更接近病源。我们对 IL-17、IL-23 和 TNF 有了更深入的了解。
自身抗原和自身抗体
Section titled “自身抗原和自身抗体”我们发现了几种自身抗原和自身抗体，这可能有助于揭示银屑病成为自身免疫性疾病的原因。
CXCR3 受体
Section titled “CXCR3 受体”一项 2020 年的研究观察到，在银屑病关节炎中，大量的 T 细胞克隆是为了响应一种名为 CXCR3 的受体，这暗示了迄今尚未确定的抗原和可能的病原体。该论文可见此处。
组织驻留记忆 T 细胞
Section titled “组织驻留记忆 T 细胞”我们发现了 TMR 细胞（见下文部分）在复发中所扮演的明显角色。
JAK-STAT 通路
Section titled “JAK-STAT 通路”我们对 JAK-STAT 通路有了更多的了解，迄今为止，这已相对迅速地带来了三种非常有效的非生物合成药物（JAK 抑制剂 Xeljanz 和 Rinvoq，以及 TYK2 抑制剂 颂狄多®。
PDE4 抑制剂
Section titled “PDE4 抑制剂”PDE4 抑制剂持续改进。新的外用药 **Zoryve（罗氟司特）**比 Eucrisa（正式仅批准用于湿疹，但对银屑病有一定疗效）和 Otezla（也是 PDE4 抑制剂，但为药丸形式）更有效。罗氟司特（通常用于治疗慢阻肺）也已作为全身口服药物进行了试验，结果尚可，因此我们可能会看到一款药丸上市。
TRBV9+ T 细胞的发现
Section titled “TRBV9+ T 细胞的发现”多篇论文研究了 TRBV9+ T 细胞 作为银屑病关节炎和强直性脊柱炎（AS）自身免疫的潜在原因，也可能涉及银屑病和其他自身免疫性疾病。一篇 2023 年的论文证明了实验性抗 TRBV9 疗法在治疗 AS 后实现了“治愈”，并且截至 2025 年，该药物的一项试验正在俄罗斯进行。计划在 2026 年在美国启动至少一项额外的临床试验。
名为 KNOCKOUT（“在提高临床持久性的同时减少驻留记忆 T 细胞：使用更高诱导剂量 Risankizumab 治疗中度至重度斑块状银屑病”）的临床试验是一项小规模（20 名患者）2 期初步研究，旨在调查大剂量 Skyrizi（瑞莎珠单抗）是否能帮助消除所谓的组织驻留 T 细胞（TRM 细胞）。有关该研究领域的更多信息，请参阅下文部分。
早期的 IMMhance 研究表明，停用 IL-23 抑制剂 Skyrizi 的患者具有异常长的缓解期；10-15% 在使用三剂 Skyrizi 后皮肤完全清除的患者，在停止用药后长达一年内保持皮肤清除。这促使人们思考，也许更大剂量的 IL-23 抑制剂可以击溃这些 TRM 细胞。这项研究是同类研究中首次在研究过程中实际测量 TRM 细胞的。
初步结果：
药物研发管线
Section titled “药物研发管线”Izokibep
Section titled “Izokibep”Izokibep 是一种处于 2b/3 期试验的新型 IL-17A 抑制剂，已达到治疗银屑病关节炎（PsA）的主要目标。虽然该试验针对 PsA，但它也对斑块状银屑病显示出极佳的效果。Izokipeb 的独特之处在于它是一种小蛋白，而非抗体。
Icotrokinra
Section titled “Icotrokinra”Protagonist/Janssen 的 Icotrokinra（也称 PNPN-235 和 JNJ-2113）是一种口服 IL-23 拮抗剂。这是首个口服 IL-23 抑制剂。迄今为止，Skyrizi 和 Tremfya 等 IL-23 抑制剂（它们是治疗斑块状银屑病最有效的药物之一）仅以单克隆抗体（生物制剂）形式提供。
2023 年 3 月，他们宣布了其 2b 期临床试验的阳性顶线结果。
在 2b 期中，初步结果显示，在每天两次 100 毫克的剂量下，40.0% 的患者达到完全缓解（PASI 100），59.5% 的患者达到 90% 缓解（PASI 90）（相同剂量）。
2025 年 4 月，他们公布了其 3 期试验的结果，显示出高度有利的响应率。
还有三项额外的试验仍在进行中：2b 期的长期扩展研究部分、2a 期（缓释片）以及另一项 1 期试验（速释片）。
AX-158，一种 Nck 调节剂
Section titled “AX-158，一种 Nck 调节剂”一种 Nck 调节剂 AX-158 已完成2a 期试验。其达到的 2a 期试验目标是研究安全性并证明该药物具有可测量的效果。
IL-23 抑制剂 QX004N
Section titled “IL-23 抑制剂 QX004N”乾虹医药（Qyuns Therapeutics）的 QX004N，一种 IL-23 抑制剂生物制剂，已完成 1a 期和 1b 期试验。虽然该药物看起来非常有效，但几乎所有患者都经历了不良事件（大多为 1-2 级）。
芳烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor）
Section titled “芳烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor）”一种新的基因表达转录因子芳烃受体，似乎最终为自身免疫性疾病与肠道微生物组、肝脏代谢和自身免疫之间的联系提供了第一个具体的纽带。研究人员也看到关于多发性硬化症（MS）（另一种自身免疫性疾病）的有希望的结果。
对于银屑病，它带来了一种非常有效的新型外用药物 欣比克（本维莫德）。特别是，欣比克 被认为是一项突破性药物，因为它被证明是第一种能带来持久缓解的外用药物。在主要的临床试验中，使用 欣比克 一年然后停药的患者，其银屑病复发前的平均缓解持续时间为** 4 个月**。这对于任何外用药来说都是前所未闻的。本维莫德也正被积极探索作为全身治疗的途径。
复发背后的机制
Section titled “复发背后的机制”近年来，我们对银屑病为何是慢性病——即，即使使用类固醇激素或生物制剂等药物抑制炎症，银屑病斑块为何仍会持续复发——有了更多了解。新研究暗示了组织驻留记忆 T 细胞（TRM 细胞）的作用。这是一种非循环 T 细胞，在感染后在皮肤中产生，旨在保护皮肤免受未来同类感染，并在其他短暂 T 细胞完成任务后自行消亡时，仍驻留在皮肤中。有证据表明，这些 TRM 细胞是导致炎症复发的原因，因为即使经过多年的生物制剂治疗，它们仍然可以在皮肤中被检测到。还有一些证据表明，人们拥有不同“种类”的 TRM 细胞。
这篇论文总结道：
越来越多的证据表明，已消退的银屑病皮肤病灶中含有一群 TRM 细胞，它们是银屑病局部复发的元凶。早在 2002 年，Bhushan 等人就表明 E-选择素抑制剂在预防银屑病方面无效，这表明非迁移性免疫细胞可以介导疾病。随后，Boyman 等人于 2004 年表明，植入了含 T 细胞和其他免疫细胞的银屑病前期人皮肤的免疫缺陷 AGR129 小鼠自发发展出银屑病，这表明驻留在皮肤中的免疫细胞足以诱导银屑病，并且驻留 T 细胞可能是银屑病中主要的疾病起始/复发致病 T 细胞。7 年后，发现在银屑病患者接受 3 个月依那西普治疗后，免疫细胞仍保留在已消退的病灶中，并且表皮 CD8+ TRM 细胞被确定为保留在已消退银屑病病灶中的主要免疫细胞之一。… 最近，Clark 团队使用 TCR CDR3 区的高通量筛选和免疫染色发现，具有银屑病特异性抗原受体的产生 IL-17 的 $\alpha\beta$ T 细胞存在于临床消退的银屑病皮肤病灶中，并某种程度上存在于非病灶皮肤中，但在健康对照者中则没有。… 所有这些发现都表明，产生 IL-17 的 CD49a–CD103+CD8+ TRM 细胞是银屑病复发的元凶。
截至 2023 年，有一项名为 KNOCKOUT（“在提高临床持久性的同时减少驻留记忆 T 细胞：使用更高诱导剂量 Risankizumab 治疗中度至重度斑块状银屑病”）的临床试验，这是一项小规模（20 名患者）2 期初步研究，旨在调查大剂量 **Skyrizi（瑞莎珠单抗）**是否能帮助消除 TRM 细胞。
IMMhance 研究表明，停用 Skyrizi 的患者具有异常长的缓解期，这促使人们思考，也许更强效的 IL-23 抑制剂攻击可以击溃这些 TRM 细胞。10-15% 在使用三剂 Skyrizi 后皮肤完全清除的患者，在停止用药后长达一年内保持皮肤清除。顺带一提，本维莫德（商品名 欣比克，一种芳烃受体激动剂）对银屑病也有这种效果，研究表明这很可能是因为它对 TRM 细胞产生了影响。这项研究是第一项将在研究过程中实际测量 TRM 细胞的研究。
- Tian D, Lai Y. The Relapse of Psoriasis: Mechanisms and Mysteries. JID Innov. 2022 Mar 9;2(3):100116. doi: 10.1016/j.xjidi.2022.100116. PMID: 35601055; PMCID: PMC9121322.
我们称之为链球菌假说的观点是，银屑病，或者至少是点滴状银屑病，可以解释为对一种名为 $\beta$-溶血性链球菌（进一步分为 A、C 和 G 组）的细菌（其中包括非常常见的菌株化脓性链球菌 Streptococcus pyogenes）的自身免疫反应。
多项研究（1, 2）得出结论，链球菌感染会显著增加触发银屑病的风险。
其中一篇基础性论文是 Psoriasis: a T-cell-mediated autoimmune disease induced by streptococcal superantigens?（H. Valdimarsson 等人，1995 年），另一篇论文对其进行了如下总结：
链球菌 M 蛋白和角蛋白之间存在广泛同源性的报道最早出现在大约 20 年前 [在 20 世纪 70 年代]。在比较的约 4200 种哺乳动物蛋白中，在银屑病中上调的人类 1 型角蛋白 (16) 与链球菌 M 蛋白显示出最强的同源性。基于此和其他发现，1995 年提出银屑病可能由链球菌超级抗原引发，并由 T 细胞维持，这些 T 细胞识别腭扁桃体中的链球菌 M 蛋白决定簇和皮肤中的同源角蛋白决定簇。随后，在慢性银屑病患者的血液中，检测到识别此类决定簇的 T 细胞频率显着高于过敏性皮炎患者和 HLA-Cw*0602 阳性健康对照者。值得注意的是，对同源 K 和 M 肽作出反应的循环 T 细胞中的绝大多数（>90%）表达皮肤归巢实体——皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA）。
随后同一作者发表的一篇论文取得了进一步进展，暗示自身免疫可能是由分子模拟（molecular mimicry）引起的。分子模拟是指细菌呈现出的抗原与宿主自身的一些抗原“混合”在一起，导致产生**“交叉反应性”抗体**，这些抗体意外地同时靶向细菌和宿主本身。人们认为这可能导致多种疾病的自身免疫：例如，已知风湿热（也由 S. pyogenes 引起）就是这种情况，分子模拟导致免疫系统攻击心脏组织，就像它是外来病原体一样。链球菌也被推测是 PANDAS（与链球菌感染相关的儿科自身免疫性神经精神障碍）的幕后黑手。
随后，冰岛 Landspitali 大学医院同一团队于 2012 年对少数有上呼吸道感染史的患者（15 名银屑病患者，14 名对照组）进行了一项随机对照试验，发现扁桃体切除术显著改善了他们的目标组的银屑病：
扁桃体切除术后，对他们的疾病进程进行了至少两年的随访，并由一名观察者盲法的皮肤科医生使用银屑病面积和严重程度指数（PASI）评估疾病严重程度。结果显示，86% 接受扁桃体切除术的患者 PASI 显着降低，范围在 30–90% 之间，而对照组的 PASI 没有改善（p<0.001）。大多数扁桃体切除术患者（60%）也达到了皮肤病变减少 50% 的目标。大多数患者在两个月时看到改善，并保持改善两年。
多项其他研究显示了相似的结果。上述研究还发现，即使在扁桃体切除术两年后，患者血液中的 IL8（一种促炎介质）和循环肽反应性 T 细胞（即对链球菌细菌有反应的 T 细胞）水平也显著降低。
- Valdimarsson H, Baker BS, Jónsdóttir I, Powles A, Fry L. Psoriasis: a T-cell-mediated autoimmune disease induced by streptococcal superantigens? Immunol Today. 1995 Mar;16(3):145-9. doi: 10.1016/0167-5699(95)80132-4. PMID: 7718088.
- Thorleifsdottir RH, Sigurdardottir SL, Sigurgeirsson B, Olafsson JH, Sigurdsson MI, Petersen H, Arnadottir S, Gudjonsson JE, Johnston A, Valdimarsson H. Improvement of psoriasis after tonsillectomy is associated with a decrease in the frequency of circulating T cells that recognize streptococcal determinants and homologous skin determinants. J Immunol. 2012 May 15;188(10):5160-5. doi: 10.4049/jimmunol.1102834. Epub 2012 Apr 9. PMID: 22491250.
- Valdimarsson H, Thorleifsdottir RH, Sigurdardottir SL, Gudjonsson JE, Johnston A. Psoriasis—as an autoimmune disease caused by molecular mimicry. Trends Immunol. 2009 Oct;30(10):494-501. doi: 10.1016/j.it.2009.07.008. Epub 2009 Sep 24. PMID: 19781993.
- Thorleifsdottir RH, Eysteinsdóttir JH, Olafsson JH, Sigurdsson MI, Johnston A, Valdimarsson H, Sigurgeirsson B. Throat Infections are Associated with Exacerbation in a Substantial Proportion of Patients with Chronic Plaque Psoriasis. Acta Derm Venereol. 2016 Aug 23;96(6):788-91. doi: 10.2340/00015555-2408. PMID: 26984718; PMCID: PMC4995120.
牙周病与银屑病
Section titled “牙周病与银屑病”慢性牙周炎与银屑病有关联：
- Keller JJ, Lin HC. The effects of chronic periodontitis and its treatment on the subsequent risk of psoriasis. Br J Dermatol. 2012 Dec;167(6):1338-44. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.11126.x. Epub 2012 Sep 27. PMID: 22755552.
- Lazaridou E, Tsikrikoni A, Fotiadou C et al. Association of chronic plaque psoriasis and severe periodontitis: a hospital based case-control study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27(8):967–972.
- Nakib S, Han J, Li T et al. Periodontal disease and risk of psoriasis among nurses in the United States. Acta Odontol Scand. 2013;71(6):1423–1429.
- Skudutyte-Rysstad R, Slevolden EM, Hansen BF et al. Association between moderate to severe psoriasis and periodontitis in a Scandinavian population. BMC Oral Health. 2014;14:139.
- Sharma A, Raman A, Pradeep AR. Association of chronic periodontitis and psoriasis: periodontal status with severity of psoriasis. Oral Dis. 2015;21(3):314–319.