生物制剂

生物制剂（“生物学药物”的简称）是一类用于治疗银屑病和其他免疫性疾病的药物，尤其适用于重度银屑病和银屑病关节炎。它们被称为生物制剂，是因为它们是由基因改造的生物细胞培养而成，而非通过化学合成的分子。

生物制剂的工作原理

生物制剂通过阻断免疫系统触发银屑病的特定部分来发挥作用。大多数生物制剂是抗体蛋白，经过精心开发，靶向称为细胞因子（cytokines）的特定免疫蛋白。细胞因子种类繁多，名称如 TNF、IL-17、IL-23 等。

这些细胞因子扮演着不同的角色，但它们都是免疫系统用作信号机制，告知其他免疫细胞启动某些炎症过程。生物制剂与这些细胞因子结合，从而阻止它们发送信号，进而减轻银屑病引起的炎症。

由于生物制剂具有高度选择性，它们只影响免疫系统的一小部分。

虽然生物制剂是生物学的，但它们不是细胞，也没有自主行为。它们只是在身体液中循环的蛋白质，会接触到各种物质，直到找到匹配的靶点。注射的生物制剂药物包含数十亿个极小的蛋白质。由于它们需要到达身体的每个角落才能发挥作用，可能需要数周或数月才能开始显效。

TNF（肿瘤坏死因子）

也称为 TNF-alpha。这是一种重要的细胞因子——由免疫细胞产生用于与其他细胞通讯的蛋白质——它在免疫系统中扮演着多种角色，包括诱导其他细胞自毁（坏死性凋亡）和通过吸引嗜中性粒细胞和巨噬细胞等某些类型的白细胞来诱导各种炎症。

TNF 有不同的形式，TNF 抑制剂的靶点也不同。例如，Enbrel 靶向可溶性 TNF，而 Humira 和 Remicade 等其他生物制剂靶向跨膜 TNF。

虽然名称中包含“肿瘤”一词，但这源于 TNF 的作用在被充分理解之前的时代。TNF 确实参与某些抗癌机制，但这并非其主要作用。

IL-17 和 IL-23

IL-17 和 IL-23 是白介素，属于促炎细胞因子。与所有免疫蛋白一样，它们也扮演着多种角色，但简化的解释是：TNF 和其他免疫蛋白诱导 T 细胞进入表皮。这些细胞随后释放 IL-23，诱导 Th17 细胞产生 IL-17。IL-17 与构成皮肤大部分的角质形成细胞表面的受体相互作用，导致它们触发角质形成细胞替代性炎症的循环，而出于未知原因，这种循环会进入无休止的状态。由于 IL-23 触发 IL-17，阻断这两种白介素中的任何一种都会对银屑病产生影响。

我可以开始使用生物制剂吗？

这取决于许多因素，包括您所在国家/地区的医疗保健系统、您的保险（如果适用）、您的病史、健康状况、银屑病的类型及其严重程度。

一般来说，重度银屑病或银屑病关节炎患者是生物制剂的主要候选者。面部和生殖器受累以及其他影响生活质量的因素通常也足够充分的理由。您可以在此处了解更多关于如何确定银屑病严重程度的信息。

生物制剂是昂贵的药物，部分原因是它们的生产成本高昂，年标价可达数万美元。因此，它们不会轻易开出。在美国，您和您的医生有时必须与保险公司斗争才能获准使用生物制剂。然而，药物制造商也有提供折扣的项目，许多患者最终支付的费用不超过每月 30 美元。这取决于可用的项目、您的支付能力以及您的保险。在实行全民医保的国家，生物制剂更容易获得。在某些国家，由于成本原因，生物制剂根本无法获得。

保险公司和全民医保系统通常会要求您经历“阶梯治疗”（step therapy）。这意味着，要获得生物制剂的资格，您必须首先用尽其他几种选择。通常，这意味着要先使用甲氨蝶呤或环孢素等更便宜的药物。这是一个在医生之间存在争议的话题，许多人认为这些药物效果较差，阶梯治疗给患者带来了不必要的负担，甚至可能有害。然而，这些其他全身性药物也可能非常有效。

最后，是否使用生物制剂的决定权也在于您的医生。他们最能判断您的具体健康状况并进行必要的风险/效益分析。

美国

资格由您的医生和健康保险提供商确定。许多保险公司实行上述的阶梯治疗，但有些保险计划不要求您必须先尝试常规全身性药物。

对于银屑病关节炎，美国银屑病基金会和美国风湿病学会的联合指南（自 2019 年起）推荐 TNF 抑制剂作为一线药物。然而，医生和保险公司并非总是遵循此类建议。

英国

英国国家医疗服务体系（NHS）实行非常严格的阶梯治疗（或“先失败”）方案，并遵循英国国家健康与临床卓越研究所（NICE）制定的指南。

指南区分了：一线治疗（如糖皮质激素等外用药物）、二线治疗（光疗；非生物全身性药物，如甲氨蝶呤、环孢素和阿维A）以及三线治疗（生物制剂）。这意味着您通常必须在二线治疗失败后才有资格使用生物制剂。

生物制剂被列为“红色”药物，全科医生（GP）无法处方。它们只能由皮肤科医生或其他专科医生（如风湿科医生）处方。NICE 指南定义了哪些人符合资格；通常，只有重度银屑病，或累及面部和/或生殖器区域的银屑病，或难以治疗的罕见银屑病（如手掌足底银屑病）才会被考虑作为生物制剂的治疗对象。

它们必须在医院配发，并仅由专科药房处理。

生物制剂分为一线和二线。这意味着并非所有生物制剂都一定可供您使用。

通过私立医疗保健几乎不可能获得生物制剂。

我能负担得起生物制剂吗？

您很可能可以。如果您居住在实行全民医保的国家，那么费用将为零或接近零。在美国，如果保险不覆盖费用，药物制造商有患者援助计划，可以将费用降至几乎为零。您需要直接联系制造商。

它们的疗效如何？对每个人都有效吗？

生物制剂可能非常有效，但其有效性因人而异。最好的生物制剂通常可以使您的银屑病改善 75% 或以上（称为 PASI75），而在一些最新的生物制剂中，相当一部分人能实现完全清除。

然而，不能保证任何特定的生物制剂都会有效。有些人反应较差，有些人则完全没有反应。

生物制剂对银屑病关节炎的疗效稍逊。

我需要继续使用外用药物吗？

不能保证生物制剂能让您完全缓解。许多人仍然需要使用外用药物。

生物制剂安全吗？

生物制剂被认为是非常安全的药物，但与任何全身性药物一样，存在一些您需要注意的风险。

特别是，生物制剂会抑制（压制）免疫系统的部分功能，这理论上会增加感染的风险。因此，生物制剂通常需要进行潜伏性肺结核筛查（尽管关于这是否真正必要尚存争议）。

大多数使用生物制剂的患者不会出现副作用，但有些人会出现。疲劳、头痛等更常见，而上呼吸道感染则相对少见。有些人比其他人经历更多副作用。

生物制剂可能与其他疾病存在一些相互作用，这可能对患者构成问题。务必与医生详细沟通您的健康状况和病史。

生物制剂与疫苗

您可以在使用生物制剂期间接种疫苗（例如 COVID-19 疫苗）。然而，不建议对使用生物制剂的患者使用活疫苗。

妊娠期安全性

大多数生物制剂尚未进行人体妊娠期安全性研究，仅有动物研究。唯一经过人体试验的生物制剂是 Cimzia，在 2022 年的一项试验中，该试验表明在妊娠晚期，药物从母体到婴儿的胎盘转移极少甚至没有，母乳转移也极少或没有。其他生物制剂会通过胎盘和母乳转移。如果您计划怀孕，最好咨询医生并制定计划。

TNF 抑制剂与罕见并发症

有一些证据表明，抗 TNF 生物制剂（如 Humira）在极少数情况下可能诱发疾病的发生，可能包括其他自身免疫性疾病。一篇论文提出，“在大约每 10,000 名暴露患者中，约有 8 例可能出现意想不到的自身免疫性疾病”（0.08%）。几乎没有关于 IL-17/IL-23 抑制剂的病例报告。

药物诱导的狼疮（狼疮样综合征）

这是一种暂时性的、类似狼疮的自身免疫性疾病，停用生物制剂后即可消退。

中枢神经系统脱髓鞘

尽管尚未得到确凿证明，但据推测，抗 TNF 生物制剂可能导致中枢和周围神经系统（CNS）脱髓鞘，这是一种严重的疾病。

少数使用抗 TNF 药物的患者出现了中枢神经系统脱髓鞘疾病，如多发性硬化症（MS）。在随机临床试验或长期安全性研究中未见统计学上显著的影响，但一些专注于自身免疫性疾病（如 MS 和 IBD）患者的研究则观察到更高的发病率。一项丹麦和瑞典的大型人群研究（2021 年）收集了 17 年治疗期内 175,520 名个体的数据，发现银屑病关节炎（PsA）和强直性脊柱炎（AS）患者之间存在统计学上显著的相关性，但类风湿关节炎（RA）患者则没有。对于 PsA/AS 患者，瑞典患者的风险增加了 50%，丹麦患者则增加了 240%。该研究包括了所有类型的“神经炎症事件”，而不仅仅是 MS。

目前，关于生物制剂是否会自身引起脱髓鞘，还是仅仅触发了潜在的易感性，似乎还没有达成共识。尽管如此，一些医生建议对有脱髓鞘疾病史（如 MS）的患者避免使用抗 TNF 生物制剂。没有此类病史的人无需担心。

矛盾性银屑病和炎症

在极少数情况下，TNF 抑制剂也可能引起所谓的矛盾性炎症。特别是，高达 2-5% 的 TNF 抑制剂使用者可能会出现矛盾性银屑病。然而，这并非“真正的”银屑病，并且是暂时的；停用生物制剂后会消退。

IL-17 抑制剂与炎症性肠病（IBD）

尽管尚未得到确凿证明，但有证据表明，IL-17 抑制剂在极少数情况下可能会加剧已有的炎症性肠病，并可能“暴露”患有易感性的人群中的炎症性肠病。

生物制剂是否会增加患癌风险？

很可能不会。早期数据表明，生物制剂，尤其是 TNF 抑制剂（如 Humira 和 Enbrel），会增加患癌症的风险，特别是皮肤癌（黑色素瘤）和淋巴瘤，尽管风险通常被认为非常低。

然而，更新的研究表明，是银屑病本身增加了患癌风险（参见关于合并症的手册页面）；当考虑到这一点时，生物制剂与癌症之间的关联就消失了。早期显示淋巴瘤风险略有增加的研究受限于研究方法（例如，随访时间短，以及混杂效应）。临床试验和患者登记处汇总的结果并未观察到癌症发病率的增加。其他自身免疫性疾病（如 IBD）的生物制剂研究也得出了相同结论，例如此处。

对于有低度黑色素瘤或非黑色素瘤皮肤癌病史的人，仍不推荐使用生物制剂。患有特定合并症或免疫系统较弱的患者可能无法使用生物制剂。

生物制剂会让我更容易生病吗？

有时会。临床试验表明，一些患者的感染次数确实会增加，尽管在大多数情况下这些感染是轻微的。如果您担心，请咨询医生。

生物制剂还有其他益处吗？

银屑病——尤其是重度银屑病——会增加您感染的风险，并可能增加患癌症、心脏病、糖尿病、非酒精性脂肪肝病、肾病、葡萄膜炎以及其他几种所谓的合并症的风险（更多信息请参见此处）。在大多数情况下，推测的解释是系统性炎症水平升高，会产生连锁效应，如胰岛素抵抗和长期累积的组织/器官损伤。研究，如这项研究，表明生物制剂可以减少或消除这种系统性炎症，这意味着它们可能降低合并症的风险。

用于治疗银屑病和银屑病关节炎的一些生物制剂（特别是 TNF 抑制剂和 IL-23 抑制剂）也用于治疗与银屑病相关的其他自身免疫性疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎。因此，如果您患有多种此类疾病——而重度银屑病患者常常同时患有多种疾病——一种生物制剂可能对其中几种疾病产生积极影响。

有哪些副作用？

所有生物制剂的常见副作用包括：

上呼吸道感染
感冒/流感样症状
头痛
疲劳
恶心
注射部位反应
真菌感染
尿路感染（UTI）
虫咬反应

抗 TNF 药物在极少数情况下可能引起其他副作用，如肺纤维化、充血性心力衰竭和自身免疫性疾病（如狼疮样综合征和血管炎）。

一些生物制剂——特别是抗 TNF 药物（如 Humira）——有时也会诱发银屑病，这种现象称为矛盾性银屑病。

注射疼痛可以通过一种名为 Shot Blocker 的产品来缓解。另外请注意，一些生物制剂配方中含有柠檬酸盐缓冲液，会导致暂时的注射部位疼痛，而许多则不含。

免疫反应

在极少数情况下，可能会对药物产生急性免疫反应。医生通常会让您在诊所进行第一次注射，并在离开前等待 15-20 分钟，以防发生不良反应。

注射部位反应

注射部位反应（ISRs）是现代生物制剂最常报告的副作用之一。根据研究<sup>1</sup>，ISRs 通常由以下原因引起：

不恰当的注射技术、靠近血管的注射、注射药物的化学和物理特性以及对赋形剂成分的反应

上述论文表明，更好的培训可以避免反应，同样的方法还包括注射前消毒皮肤、先将药物恢复至室温、使用抗组胺药和外用糖皮质激素、注射后使用冷敷、避开敏感部位以及轮换注射部位。

研究还表明，Stelara、Cosentyx、Bimzelx 和 Tremfya 的 ISRs 报告发生率较低（<5%）。因此，如果 ISRs 频繁发生，更换为不同的生物制剂可能是一个选择。

<sup>1</sup> 生物制剂使用中的注射部位反应（Thomaidou, Ramot 2019）。

一旦开始使用，我需要使用多久？

生物制剂只有在您使用期间才起作用。然而，药物在您体内的半衰期（以周或月计）是有限的，所以如果您停止使用，银屑病不会立即复发。

我可以暂时使用生物制剂吗（例如，为了参加特殊活动）？

不可以。生物制剂是作用缓慢的药物，需要数月才能显效。此外，停用生物制剂会显著增加产生免疫的几率，这意味着您可能再也无法使用该生物制剂了。

如果我停用生物制剂，银屑病会比以前更严重地复发吗？

不会，生物制剂似乎不会引起“反跳”。（唯一观察到反跳效应的生物制剂是 Raptiva，它的作用机制非常独特；然而，因安全原因已被停产。）例如，请参阅这篇综述。

生物制剂用一段时间后会失效吗？

→ 主文章：免疫原性

有时会。您的身体可能会将药物识别为外来物质，并通过产生抗药物抗体（ADAs）来启动免疫反应，其中一些可能中和药物。这种现象称为免疫原性，它会导致您逐渐对该生物制剂产生免疫。

免疫原性因生物制剂药物而异，毕竟它们的作用机制和给药方式差异很大。Humira 和 Remicade 的免疫原性似乎很高；例如，Remicade 高达 80% 的患者会产生 ADAs，并且常常导致药物反应受损。但这种影响在新生物制剂（如 Skyrizi 和 Taltz）中要低得多，更重要的是，ADAs 的存在似乎不会影响大多数患者的药物疗效。

如果您产生了这种免疫，免疫仅针对该特定生物制剂，您可以换用其他药物。

一些生物制剂已经进行了临床试验，以研究如果停用药物后再次使用，它们是否会失效。例如，Tremfya 的试验（VOYAGE 2）表明，在重新治疗后，其疗效与之前一样。

现在普遍的做法是将生物制剂与甲氨蝶呤联合使用，研究表明这有助于防止产生药物免疫（来源）。

生物制剂起效有多快？

生物制剂起效非常缓慢，因为它们只减少“新”产生的炎症。研究表明，通常需要大约 4 周才能看到任何显著影响，而 16-24 周才能使生物制剂达到其全部效果。不过，有些人会更早看到改善。

哪些生物制剂效果最好？

没有“最好的”生物制剂。但临床试验结果表明，目前对斑块状银屑病最有效的生物制剂是那些靶向 IL-23 的 p19 亚基的药物（如 Skyrizi），以及那些靶向 IL-17 的药物（如 Taltz）。请参见下表了解 PASI 分数。

什么是生物类似药？它们和“原研药”等效吗？

生物类似药相当于生物制剂的仿制药。生物类似药在分子层面与原研药并不完全相同，因为这些是复杂的蛋白质，要精确复制其结构在技术上是不可行的。但它们被认为是等效的，并经过批准流程，制造商需要证明生物类似药在所有方面都具有功能等效性。

未来生物制剂

多家制药公司正在尝试生产口服生物制剂。截至 2021 年，EDP1815 在其第二项临床试验中取得了积极结果。

资源

FDA Purple Book — 生物制剂数据库。