甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（Methotrexate，简称 MTX）是一种**全身性免疫抑制药物**，用于治疗类风湿关节炎、银屑病和银屑病关节炎等炎症性疾病。在银屑病和银屑病关节炎的背景下，治疗通常被称为低剂量甲氨蝶呤（LD-MTX）。

在银屑病关节炎（PsA）的范畴内，它属于一类称为 DMARDs（改善病情的抗风湿药）的药物，有时被称为 csDMARD（常规合成 DMARD，以区别于生物制剂等其他 DMARDs）。之所以如此命名，是因为与非甾体抗炎药（NSAIDs）等抗炎药物不同，这些药物可以减缓或阻止 PsA 的进展。

虽然甲氨蝶呤非常有效且极其便宜，但有些患者完全没有反应，或者他们的身体无法耐受。常见的副作用是头痛、恶心和胃肠道不适。

预先筛查和监测

MTX 要求进行潜伏性结核病的治疗前筛查，并定期进行血液检查以检测升高的肝酶。最初，您需要每隔几周进行一次血液检查，但在初始试验期后，通常会延长至每年几次。

叶酸或亚叶酸

MTX 会抑制您的身体吸收叶酸（维生素 B9），这是一种非常重要的维生素。如果叶酸过少，MTX 会导致高同型半胱氨酸，进而可能引起恶心、头痛和其他副作用。

因此，现在标准做法是补充叶酸片，这是一种合成形式的叶酸。典型的剂量是叶酸 1-2 毫克/天，尽管具体做法差异很大。安全上限剂量尚不清楚。

研究表明，叶酸可以预防肝脏毒性并减少副作用。

叶酸会阻碍 MTX 发挥作用，因此医生通常建议在服用 MTX 的当天跳过叶酸。

亚叶酸（也称为甲酰四氢叶酸，leucovorin）和 L-甲基叶酸（非处方药，在美国也以 Rheumate 的名称出售）是有时会使用的两种不同类型的叶酸。有证据表明，这些物质在减少副作用方面可能比叶酸更有效，特别是因为许多人存在遗传突变，降低了身体激活叶酸的能力（来源）；亚叶酸或 L-甲基叶酸不受此问题影响。

我们的帮助缓解甲氨蝶呤副作用的技巧页面对此有更多说明。

如何服用甲氨蝶呤？

MTX 可以以药丸形式服用，也可以皮下或肌肉注射。

MTX 每周只服用一次。

研究表明注射剂更有效，并且不会引起胃肠道副作用。预充式自注射器（品牌名称有 Metoject、Otrexup、Rasuvo、Metex）使用简单，并且（与生物制剂不同）可以在室温下储存。

MTX 可被肠道中和；通常，高于 20 毫克的剂量需要以注射形式服用才能获得益处。

以药丸形式服用时，MTX 剂量不得分次在几天内服用，因为这会增加毒性。然而，一些医生建议分次服用，间隔 12 小时。请严格遵循医生的指示。

使用的剂量是多少？

剂量通常从 7-10 毫克左右开始，最高可达 25-30 毫克。医生会监测您的进展，并根据您对药物的反应调整剂量。

有哪些副作用？

常见的副作用包括恶心、胃肠道问题、头痛、皮肤发痒和皮疹。其中一些可以通过注射来最大限度地减少，因为注射绕过了肠道。在极少数情况下，MTX 会引起肾脏或肝脏功能障碍。您可以在此处阅读避免这些副作用的技巧。

我听说甲氨蝶呤有毒，不敢服用！

请参阅我们关于甲氨蝶呤的神话和事实页面。

疗效如何？

→ 另见：甲氨蝶呤对银屑病关节炎（PsA）的疗效。

研究显示，只有大约 30-40% 的患者达到 PASI 75（即症状改善 75% 或更好）。然而，与其他药物一样，这因人而异。有些人可以实现完全缓解，而有些人则完全没有反应。

需要多长时间才能起效？

4-8 周，有时更长。

与生物制剂联合使用

MTX 通常与生物制剂**联合用作“佐剂”**以增强其效果。例如，甲氨蝶呤通常与阿达木单抗（Humira）联合使用，尤其是在治疗银屑病关节炎时。

甲氨蝶呤是化疗药物吗？

→ 另见甲氨蝶呤的神话和事实

低剂量甲氨蝶呤不被认为是化疗。甲氨蝶呤最初被确立为一种化疗药物，以非常高的剂量给药，具有阻止 DNA 合成和细胞复制的作用。用于银屑病治疗的剂量非常低，研究表明低剂量 MTX 充当免疫抑制剂，而不是抗癌药物。

MTX 是否有长期健康影响？

研究表明，当 MTX 使用超过十年时，一些患者可能会患上肝硬化，并且尽管肝脏值正常，这种肝损伤仍可能存在。

如果感染了新冠病毒或严重感染，应该停止 MTX 吗？

通常情况下，是的。请咨询您的医生。

什么时候不能使用 MTX？

MTX 有许多禁忌症（更长的列表请参见此处），包括：

怀孕和哺乳期
免疫缺陷或其他免疫状况，如贫血或白细胞减少症
酗酒或高酒精摄入量

服用 MTX 期间可以怀孕吗？

不可以。MTX 可能导致出生缺陷和流产。

服用 MTX 期间可以饮酒吗？

可以，适度饮酒通常是安全的，但请务必先咨询医生。

伴侣服用 MTX 期间受孕安全吗？

MTX 不被认为会通过精子大量转移，研究也未显示在这种情况下有任何出生缺陷的统计学证据，但存在理论风险。

肝损伤可以预防吗？

有一些补充剂可能可以保护肝脏。虽然没有广泛的证据证明它们与 MTX 一起使用有效，但其中一些经常被推荐给肝病患者。

水飞蓟素（Silymarin，奶蓟草）。有一些动物研究表明对 MTX 患者可能有益。普渡大学正在进行一项安慰剂对照临床试验来衡量其影响（目前正在招募中）。
熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid，UCDA）。用于肝脏疾病，因为它可能预防纤维化。我认为只有一些动物研究显示出有希望的结果。
SAMe（S-腺苷甲硫氨酸）。据我所知，没有人体研究，但有一些动物研究，例如这一项。
N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine，NAC）。有许多大鼠和小鼠研究，以及一项 2017 年的人体研究看到了显著益处。
维生素 E（$\alpha$-生育酚）。上面链接的 2017 年研究也探讨了这一点，并看到了显著益处。

它的作用机制是什么？

简短版本

我们不能确定。MTX 被认为是通过阻断身体对叶酸（叶酸或维生素 B9）的激活来发挥作用。这个过程是复杂免疫信号链的上游，这些信号会减少全身的 T 细胞激活。

详细版本

MTX 最初于 20 世纪 40 年代被发现用于治疗儿童白血病。研究发现，在非常大剂量下，MTX 具有阻止 DNA 合成的作用，从而减缓癌细胞的繁殖。它是第二种被广泛用于化疗的合成化学制剂。

研究人员几乎立即发现它对结缔组织炎症有作用，并很快成为类风湿关节炎和银屑病关节炎的研究焦点，后来又发现它对斑块状银屑病有作用。研究人员开始意识到，极小剂量——通常不超过 25 毫克，而癌症治疗剂量为 500 毫克及以上——具有温和抑制免疫系统的作用。

要理解其机制，我们必须了解 MTX 是什么。它通常被称为叶酸拮抗剂。叶酸是维生素 B9 的另一个名称，它有多种形式，包括以补充剂形式出售的合成形式——蝶酰谷氨酸（folic acid）。叶酸作为一种维生素，是身体必需的营养素，您通常通过食物自然获得所有叶酸，通常不需要将其作为补充剂服用。

MTX 本身不阻断叶酸。相反，它与叶酸竞争结合一种称为二氢叶酸还原酶的酶，实质上是排挤叶酸并阻止其被激活。这对依赖正常叶酸激活的生物通路产生了一系列“下游”效应。一个主要结果是腺苷的释放，腺苷是一种在体内发挥多种作用的重要化合物。

银屑病目前被理解为一种 Th17 介导的炎症性疾病。炎症是一个非常非常复杂的过程，具有许多角色和行为，但简化的解释是：它是一个旨在保护身体免受病原体和伤害的过程。Th17 是一种淋巴细胞，是适应性免疫系统的关键部分。它是一种“辅助”细胞，可以产生其他特化的 T 细胞，并向先天免疫系统发送免疫信号蛋白。（人类的免疫系统分为两部分：通过基因构成遗传的先天免疫系统，以及在与环境的相互作用中发展的适应性免疫系统。）简而言之，我们认为 Th17 细胞是引发慢性炎症的主要机制，慢性炎症会导致皮肤损伤和关节骨侵蚀，尽管我们的理解中仍存在许多空白。

Th17 主要产生一种名为 IL-17A 的信号蛋白。这种蛋白会刺激各种细胞执行任务，例如对抗细菌和真菌等病原体（它是您抵御白色念珠菌感染的关键部分）。这些细胞的作用极其复杂；简单来说，在皮肤中会发生以下几件事：血管扩张，免疫细胞大量涌入，以及树突状细胞开始大量生长新皮肤，这是一种错误的愈合反应。不知何故，这最终形成了一个炎症循环永不停止的恶性循环。在关节炎中，情况类似，尽管在这种情况下，我们看到的是免疫细胞主动破坏骨骼，而不是皮肤过度增生。

对于 MTX，我们尚不完全理解腺苷如何与皮肤和关节中的免疫通路相互作用。但我们确实知道，它似乎下调了许多参与上述炎症级联反应的免疫细胞。MTX 似乎特别会导致一些 T 细胞自毁，并将整体上将其数量减少到更正常的水平。它还有一些有趣的行为，例如减缓或阻止新血管的形成。有趣的是，虽然化疗剂量的 MTX 会抑制细胞生长，但研究表明低剂量 MTX 不会。